Bioequivalence

วันนี้ผมจะขออธิบายเรื่อง bioequivalence ของยาว่าเป็นอย่างไรนะครับ

Bioequivalence หรือในภาษาไทยเรารู้จักกันในนามของ ชีวสมมูล ซึ่งคำนี้ จะหมายความว่า คุณสมบัติทางชีวภาพสมมูลกันหรือเหมือนกันนั่นเอง ถ้าจะอธิบายตามทางที่ pharmacokinetics นิยามไว้ก็คือ คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยา (หรือสารที่ออกฤทธิ์) เหมือนกัน ซึ่งถ้าเราสามารถที่จะพิสูจน์ได้ว่ายา 2 สูตรใด ๆ สมมูลกันแล้ว เราก็สามารถที่จะอนุมานได้ว่า ผลของการรักษาโดยใช้ยา 8 สูตรนี้จะเหมือนกันนั่นเอง โดยที่เราจะพิจารณาอัตราการดูดซึมของยาเข้าสู่ร่างกาย และปริมาณของยาที่ปรากฏในร่างกายที่มีปริมาณเท่ากัน ซึ่งปกติเราก็จะใช้กับยาที่เป็นคนละ formulation กัน (เช่น ยาชนิดเดียวกันแต่คนละยี่ห้อ เป็นต้น) โดยถ้าตาม FDA guideline ก็จะพิจารณาแค่พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์เพี่ยงแค่ 3 ตัวก็คือ $C_{MAX}$ , $T_{MAX}$ และ AUC โดยตัวแปรสามตัวนี้ เป็นตัวแปรคร่าวๆ ที่จะใช้บอกค่า bioavailability ซึ่งเราสามารถที่จะหาได้ง่าย ๆ โดยวิธี non-compartmental analysis เบื้องต้น โดยที่ถ้าตัวแปรทั้งสามตัวนี้เหมือนกันแล้ว เราก็จะพิจารณาว่ายาทั้งสอง formulations มี bioeqiovalence กัน

**รูปที่ 1** แสดงถึงยา pharmacokinetic profile ของยา 2 formulation

ที่นี้ เวลาที่เราจะแสดงว่ายาทั้งสอง formulation มี bioquivalence กันไหม เราก็จะนิยามว่า ถ้า pharmacokinetic parameters มีความแตกต่างกันไม่เกิน 20% (หรืออยู่ในช่วง 80%-125%) ก็จะถือว่า ยาหรือสารออกฤทธิ์ทั้งสองชนิดนั้น equivalence กัน แต่หากว่าถ้าแตกต่างกันเกินที่กล่าวมาข้างต้นนั้น เราก็จะถือว่าไม่ equivalence กัน โดยตัวอย่างตามรูปข้างล่าง เราจะถือว่า Test 1 กับ Test 2 มี bioequivalence กับสารอ้างอิง (reference) แต่ว่า Test 3 กับ Test 4 ไม่มี bioequivalence กับสารอ้างอิง

อ่านเพิ่มเติม →

Introduction to population pharmacokinetic model

สำหรับเรื่องนี้ผมจะขออธิบายของ Population pharmacokinetic model หรือแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรในเบื้องต้นซึ่ง หมายความว่า เราจะอธิบายลักษณะของเภสัชจลนศาสตร์ของคนทั่วๆ ไป โดยที่เราสามารถจะอนุมานได้ว่า คนส่วนใหญ่ของกลุ่มประชากรนั้นๆ จะต้องมีคุณสมบัติทาง เภสัชจลนศาสตร์แบบนั้นด้วย

ก่อนที่จะกล่าวถึงเภสัชจลนศาสตร์ระดับประชากร ก็ต้องกล่าวถึงเภสัชจลนศาสตร์ของคนแต่ละคนก่อน หมายความว่า สมมติว่าเราสามารถสังเกต ค่าความเข้มข้นของยากับเวลา หลังจากที่กินยาเข้าไปของคนหนึ่งๆ มา เราก็สามารถเอามาพลอตกราฟ แล้วก็หาว่าคนคนนั้น มีค่าพารามิเตอร์ต่างๆ ทางเภสัชจลนศาสตร์เป็นเช่นไร ยกตัวอย่างเช่น ความเข้มข้นของยาในเลือดที่มากที่สุด $(C_{\text{MAX}})$ , เวลาที่ยาในเลือดจะถึงระดับมากที่สุด $(t_{\text{MAX}})$ หรือ drug exposure $(\text{AUC})$ มีค่าเป็นเท่าไร แต่ถ้าเราจะหาค่าของประชากรที่เราศึกษาทั้งหมด ยกตัวอย่างเช่น เราทำการวิเคราะห์ค่าทางเภสัชจลนศาสตร์มาจากคน 50 คน เราก็สามารถที่จะหาค่าของประชากรได้โดย หาค่าสรุปจากวิธีทางสถิติง่ายๆ ได้ อาทิ เราสามารถที่จะใช้ค่าเฉลี่ย (mean) ของประชากรทั้งหมดที่เราศึกษา หรือ ค่ามัธยฐาน (median) ของประชากรที่เราศึกษา และใช้ค่าส่วนเบียงเบนมาตรฐาน หรือค่าความแปรปรวน เพื่อบอกถึงความต่างของประชากรแต่ละคน เช่นตัวอย่าง

$\overline{C}_{\text{MAX}} = \dfrac{\displaystyle \sum_{i=1}^{N} C_{\text{MAX}}^i}{N}$

ซึ่งวิธีแบบนี้ เป็นวิธีบอกเบื้องต้นว่า ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ของประชากรทั้งกลุ่มเป็นอย่างไร หรือเป็นเพียงแค่การอธิบายว่าโดยสรุปแล้ว ค่าเฉลี่ยของพารามิเตอร์แต่ละตัวเป็นเช่นไร แต่อย่างไรก็ดีเราไม่สามรถที่จะสร้างแบบจำลองจากค่าเหล่านี้ได้เลย มันเป็นเพียงแค่ค่าสถิติเชิงพรรณนา (descriptive statistic) ว่าค่าพารามิเตอร์แต่ละตัวเป็นอย่างไร ซึ่งเราจะเรียกวิธีการหาค่า พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรวิธีนี้ว่า Two-stage approach ที่เราเรียกว่า two-stage ก็คือ stage แรก คือการหาค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของแต่ละคนออกมา และ stage ที่สองก็คือ การเอาค่าพารามิเตอร์เหล่านั้น มา sum กัน หรือหาค่ากลางทางสถิติต่างๆ เพื่อที่จะอธิบายค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรที่เราสนใจ

ทีนี้สมมติว่า การศึกษาหรือการทดลองของเรา ไม่สามารถทำแบบแรกได้ อาทิ ยาที่เราสนใจมีคุณสมบัติทางเภสัชจนลศาสตร์เป็น two-compartment model ซึ่ง เป็นโมเดลที่มีพารามิเตอร์เบื้องต้นอย่างต่ำถึง 5 ตัว กล่าวคือ clearance, central volume of distribution, inter-compartmental clearance, peripheral volume of distribution, และ absorption rate constant (สำหรับค่าพารามิเตอร์อื่นๆ เช่น $C_{\text{MAX}}$ หรือ $t_{\text{max}}$ เราสามารถหาจากพารามิเตอร์เบื้องต้นที่กล่าวมาแล้วได้) และเราทำการทดลองในกลุ่มประชากรเด็กเล็ก ซึ่งแน่นอนว่า ถ้าเราต้องการที่จะหาค่าพารามิเตอร์ทั้ง 5 ตัวนี้ของประชากรเด็กในแต่ละคนนั้น เราจำเป็นที่จะต้องมีตัวอย่างเลือด อย่างน้อย 5 ตัวอย่าง จากเวลาที่แตกต่างกัน เพื่อที่จะเอามาหาค่าพารามิเตอร์ที่เราต้องการได้ แต่อย่างที่บอก การทดลองในเด็ก เราไม่สามารถที่จะเก็บเลือดเด็กเป็นจำนวนมากอย่างที่เราต้องการได้ ดังนั้น เราจึงไม่สามารถที่จะใช้วิธี two-stage approach ในการหาอธิบายเภสัชจลนศาสตร์ประชากรได้ ซึ่งในกรณีนี้ เราต้องใช้วิธีที่ซับซ้อนขึ้นไปอีกขั้นหนึ่ง คือ non-linear mixed effects modeling ในการหา

ยิ่งกว่านั้นก็คือ ถ้าเราต้องการที่จะสามารถนำเอาข้อมูลที่เราเก็บมาได้ในตอนแรก ใช้เพื่ออธิบาย หรือคาดคะเนสิ่งที่จะเกิดขึ้นในอนาคต หรือสิ่งที่เรายังไม่รู้ (extrapolation) เราไม่สามารถที่จะใช้วิธีทางสถิติอย่างง่าย หรือ two-stage approach ทำได้เลย ดังนั้นเราจำเป็นที่จะต้องใช้โมเดลในการอธิบายข้อมูลเหล่านั้น และใช้โมเดลที่ได้ ไป extrapolate ต่อ หรือเอาไป predict หรือ simulation คำถามต่างๆ ที่เราสนใจได้ ซึ่งสำหรับข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ เราก็ต้องใช้ โมเดลทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากร หรือเรียกว่า population pharmacokinetic model

แบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetic model)

สำหรับเรื่องนี้ ผมก็เคยได้อธิบายได้ในเบื้องต้นแล้วว่า เราจะใช้ แบบจำลองของ compartment เพื่อที่จะอธิบายระบบทางเภสัชจลนศาสตร์ โดยที่ compartment model ทุกแบบ สามารถเขียนแทนได้ด้วยสมการเชิงอนุพันธ์ (differential equation) โดยบางระบบก็สามารถแก้หาคำตอบได้ หรือที่เราเรียกว่า closed form solution หรือ analytical solution แต่อีกหลายๆ ระบบ ส่วนมากเราก็ไม่สามารถที่จะหาคำตอบแบบนั้นได้ ดังนั้น เราจำเป็นที่จะต้องใช้คำตอบแบบ numerical solution เท่านั้นในการอธิบาย โดยในที่นี้ผมจะขอยกตัวอย่างง่ายๆ ก่อนนะครับ

โดยระบบที่ผมจะยกตัวอย่างในที่นี้คือง่ายที่สุดคือ ระบบของ one-compartment model แบบที่ให้ยาทาง หลอดเลือดดำ โดยที่เราทราบสมการของระบบที่เป็น differential equation แล้ว คือ

$\dfrac{\text{d}A}{\text{d}t} = -k_e A$

โดยที่ $k_e$ คือ elimination rate constant ของยา นิยามว่า $k_e = \dfrac{\text{CL}}{\text{V}_d}$ และ ที่เวลา $t=0$ initial condition ของ compartment 1 คือ Dose ของยา

$A(0) = \text{Dose}$

และสำหรับคำตอบที่เป็น closed form solution หรือ analytical solution ของความเข้มข้นของยาที่เวลาต่างๆ ภายหลังจากที่ฉีดเข้าไป ก็คือ

$C(t) = C_0 e^{\displaystyle -k_e t}$

และเมื่อแทนค่าสำหรับที่เวลา $t=0$ เราจะหา Concentration ของยา เราก็หารด้วย $\text{V}_d$ ตามสมการ

$C_0 = \dfrac{\text {Dose}}{\text{V}_d}$

และจากที่เราทราบมาแล้วจากเรื่อง พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ว่า $k_e = \dfrac{\text{CL}}{\text{V}_d}$ ก็จะทำให้สมการความเข้มข้นของยาที่เวลาต่างๆ เป็น

$C(t) = \dfrac{\text {Dose}}{V} \exp{\left( - \dfrac{\text{CL}}{\text{V}_d} t \right) }$

โดยที่สมการนี้ จะมีพารามิเตอร์ที่เราไม่ทราบค่าอยู่สองตัว ก็คือ CL กับ V ซึ่งเราจะพยายามที่จะปรับค่า CL กับ V นี้ ให้สามารถที่จะอธิบาย ค่าความเข้มข้นของยาในกระแสเลือดที่เวลาต่างๆ ให้ได้ โดยค่าที่ดีที่สุดก็คือค่า CL กับ V ที่ทำให้ค่าความคลาดเคลื่อนระหว่างค่าจริง หรือค่าที่สังเกตได้ (observed concentrations) กับค่าที่เราคาดคะแนได้ (predicted concentrations) มีค่าน้อยที่สุด ซึ่งวิธีแบบนี้ก็เหมือนกับวิธีของการหาค่าจากสมการถดถอยเชิงเส้น หรือ linear regression แต่ว่าสิ่งที่แตกต่างก็คือ เราไม่ได้หาค่า ความชัน (slope) กับค่าจุดตัดแกน y แบบสมการเส้นตรง แต่เราหาค่า CL กับ V เพื่อนที่จะอธิบายสมการเอ็กโพแนนเชียล (exponential) ซึ่งเราก็จะเรียกมันว่าเป็น non-linear regression ก็ได้

รูปที่ 2 — **รูปที่ 1** แสดงค่า log ของความเข้มข้นของยา กับเวลา โดยที่ความเข้มข้นของยาในร่างกายแบบนี้ อธิบายได้ด้วย one-compartment model

ทีนี้ สำหรับค่าพารามิเตอร์อื่นๆ ไม่ว่าจะเป็น AUC หรือ ค่าครึ่งชีวิต เราก็สามารถหาได้จาก ค่า CL กับ V ที่หามาได้กับสูตรที่ผมได้อธิบายไว้แล้วในเบื้องต้นก็ได้

ค่าความคลาดเคลื่อนไปจากโมเดล (residual error)

ค่าความคลาดเคลื่อนไปจากโมเดล เราก็จะอธิบายด้วยผลต่างของค่าที่สังเกตได้ กับค่าที่เราคาดการณ์จากโมเดล

$\text {error} = \text{observation} - \text{prediction}$

โดยที่เราจะถือว่าค่าความคลาดเคลื่อนของโมเดลของเราเป็นค่าคงที่ก็ได้ หรือเราอาจจะอธิบายว่าค่าความคลาดเคลื่อนเหล่านี้เป็นค่าที่แปรผันตรงกับความเข้มข้นก็ได้ หรือที่เราเรียกว่า weighted residual errors เพราะว่าโดยปกติแล้ว ค่าความคลาดเคลื่อนที่ได้จากการวัดปริมาณยาที่แต่ละค่าความเข้มข้นไม่เท่ากัน กล่าวคือ เราจะยอมรับค่าความเข้มข้นของการวัดปริมาณยาอยู่ที่ประมาณไม่เกิน ±15% หมายความว่าที่ค่าความเข้มข้นต่ำๆ ค่าความคลาดเคลื่อนก็จะต่ำไปด้วย และที่ค่าความเข้มข้นสูงๆ ค่าความคลาดเคลื่อนก็จะสูงไปด้วย โดยที่เราจะเรียกข้อมูลประเภทนี้ว่า heteroscadestic data หรือ ข้อมูลที่ค่าความคลาดเคลื่อนไม่คงที่ ส่วนข้อมูลที่ค่าความคลาดเคลื่อนคงที่เราก็จะเรียกว่า homoscadestic data ดังนั้นสำหรับข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ (กล่าวคือ ความเข้มข้นของยาในกระแสเลือด) เราก็จะอธิบายค่าความคลาดเคลื่อนของมันแบบ weithted residual errors

ทีนี้ เวลาที่เราจะอธิบายค่าความคลาดเคลื่อน เราจะพบว่าความคลาดเคลื่อนจากที่โมเดลเราคาดคะเน (prediction) จะมีการกระจายตัวแบบ normal distribution หรือสามารถเขียนเป็นสมการทางคณิตศาสตร์ได้ดังนี้

$\epsilon \thicksim \mathcal{N}(0,\sigma^2)$

โดยที่ $\epsilon$ คือค่าความคลาดเคลื่อน หรือ residual errors ซึ่งจะมีการกระจายตัวแบบ normal distribution ด้วยค่าเฉลี่ยเท่ากับ 0 และมีค่าส่วนเบียงเบนมาตรฐานเป็น $\sigma$

โมเดลประชากร (Population model)

ทีนี้ เวลาที่เราจะอธิบายประชากรทั้งหมดที่เราศึกษา เราก็จะอธิบายด้วยโมเดลทางสถิติ หรือ statistical model โดยที่เราก็จะตั้งสมมติฐานเบื้องต้นเกียวกับลักษณะการกระจายตัวของพารามิเตอร์ต่างๆ ทางเภสัชจลนศาสตร์ โดยที่พารามิเตอร์ทั้งหมด เราจะนิยามให้ว่ามันมีการกระจายตัวแบบ log normal (ตามรูปที่ 2) เพราะว่าค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ทุกตัวไม่สามารถมีค่าที่น้อยกว่า 0 ได้ และมีการแจกแจงแบบเบ้ขวา แต่อย่างไรก็ดี สำหรับการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ บางกรณี อาจจะจะใช้การกระจายตัวแบบอื่นๆ ในการอธิบายพารามิเตอร์ ซึ่งมันก็ขึ้นอยู่กับสมมติฐานเบื้องต้นของแต่ละการศึกษาไป โดยในที่นี้ เราจะใช้ $\eta_i$ แทนค่าความแปรปรวนของแต่ละคนที่แตกต่างจากค่ากลางของข้อมูลนะครับ โดยที่ ค่า $\eta_i$ นี้จะมีการกระจายตัวแบบมาตรฐาน (normal distribution) ซึ่งมีค่าเฉลียเป็น 0 และมีค่าส่วนเบียงเบนมาตรฐานเป็น $\omega$ ตามสมการ

$\eta_i \thicksim \mathcal{N} (0, \omega^2)$

โดยในที่นี้ เวลาที่เราจะทำให้ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ต่างๆ มีการกระจายตัวแบบ log normal เราก็เพียงแค่ หาค่า exponantial ของมัน เราก็จะได้ค่าพารามิเตอร์ที่มีการกระจายตัวแบบ normal distribution แล้ว ซึ่งเราสามารถเขียนได้ตามสมการ

$\text{CL}_i = \text{CL}_{\text{typical}} \times \exp{(\eta_i)}$

โดยในที่นี้ $\text{CL}_i$ เป็นค่า clearance ของคนใดคนหนึ่งในกลุ่มประชากรที่เราศึกษา $\text{CL}_{\text{typical}}$ คือค่า clearance เฉลี่ยของประชากร หรือจะบอกว่าเป็นค่า clearance ที่เป็นตัวแทนของคนส่วนมากในประชากรนั้นๆ และค่า $\eta_i$ คือค่าความแปรปรวนของประชากรนั้นๆ หรือปริมาณที่บ่งบอกถึงความไม่เหมือนกันของคนแต่ละคน (inter-individual variability)

ในทำนองเดียวกัน สำหรับพารามิเตอร์ตัวอื่นๆ เช่น volume of distribution เราก็จะนิยามไปในทำนองเดียวกัน คือ

$\text{V}_i = \text{V}_{\text{typical}} \times \exp{(\eta_i)}$

สรุป

ทีนี้เวลาที่เราจะอธิบายข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ หรือสร้างแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ระดับประชากร เราก็จะต้องอธิบายทุกอย่างที่กล่าวมาข้างต้นไปพร้อมๆ กันเลยคือ

Structural model คือ เราจะอธิบายว่ายาแต่ละตัว มีคุณสมบัติทาง pharmacokinetic อย่างไร กล่าวคือ อธิบายว่ามันเป็น one-compartment model, two-compartment model, มีกระบวนการดูดซึมยาอย่างไร จะเป็น zeroth-order, first-order เป็นต้น
Populational model คือ เราจะอธิบายถึงความแตกต่างของค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรแต่ละคน (inter-individual variation) ว่างแตกต่างกันอย่างไร มีการกระจายตัวอย่างไร หรือในบางกรณีเราอาจจะต้องอธิบายถึงความแตกต่างของพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในแต่ละคนด้วย หรือ intra-individual variability โดยที่สำหรับพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์บางตัว เราอาจจะหาค่าสหสัมพันธ์ (correlations) กับค่าพารามิเตอร์ของประชากรแต่ละคน (covariates) โดยเรื่องนี้ ผมขอเก็บไว้อธิบายทีหลังนะครับ
Error model คือ การที่รวมเอาค่าความคลาดเคลื่อนของค่าที่คาดคะเนได้จากโมเดลเข้ามาร่วมการพิจารณาด้วย กล่าวคือ เวลาที่เราจะเลือกว่าโมเดลไหน ดีกว่าโมเดลไหน เราก็จะต้องดูว่าแต่ละโมเดลให้ความคลาดเคลื่อนไปเท่าไร ถ้าโมเดลไหนที่อธิบายข้อมูลแล้วมีผลค่าความคลาดเคลื่อนมาก เราก็จะเลือกใช้โมเดลที่มีค่าความคลาดเคลื่อนน้อยกว่า

แต่อย่าไรก็ดี สุดท้ายแล้วเราก็ต้องหาว่าโมเดลใดสามารถอธิบายข้อมูลที่เรามีได้ดีที่สุด ดังนั้น เราก็ต้องใช้ค่า หรือปริมาณทางสถิติเข้าเปรียบเทียบ เราอาจจะเรียกช่วงนี้ว่าเป็น statistical model ไม่ว่าจะเป็นค่า objective function value, Akaike information criterion (AIC), Bayesian information criterion (BIC) หรืออื่นๆ มาอธิบายร่วมด้วย เพื่อช่วยเราตัดสินใจว่า เราจะเลือกโมเดลแบบไหนในการอธิบายข้อมูลที่เรามีอยู่ได้ดีที่สุด

/palang

Observed concentrations-time profile

ในเรื่องนี้ ผมจะของอธิบายถึง concentrations-time profile แบบต่างๆ โดยที่จะพิจารณาเฉพาะกรณีของการให้ยาทางหลอดเลือดดำ และลักษณะองค์ประกอบของ pharmacokinetic profile นั้นๆ นะครับ

ก่อนอื่น ผมขอเล่าเรื่องที่มาของข้อมูลเหล่านี้ก่อนนะครับ คือหลังจากที่เรากินยาเข้าไป เราสามารถหาค่าความเข้มข้นของยาในเลือด หรือค่าความเข้มข้นของยาในตัวอย่างอื่นๆ อาทิ ในน้ำปัสสาวะ ในน้ำไขสันหลัง หรืออาจจะเป็นตัวอย่างอื่นๆ ก็ได้ โดยภายหลังจากที่เราได้ตัวอย่างมาแล้ว เราก็จะทำการวัดความเข้มข้นของสารที่เราสนใจ ซึ่งอาจจะเป็นยา หรือสารต่างๆ ที่เราสนใจก็ได้ ซึ่งแต่ละสารก็จะมีวิธีการวิเคราะห์ที่แตกต่างกัน อาจจะใช้พวก LCMS/MS, HPLC หรือวิธีอื่นก็ได้ ซึ่งสุดท้ายเราก็จะได้ค่าความเข้มข้นที่เวลาต่างๆ มา และเมื่อเรานำเอาค่าเหล่านี้มาพลอตกราฟ เราก็จะได้กราฟของค่าความเข้มข้นของยา-เวลาหลังจากที่ได้รับยาเข้าไป ตามข้างล่างนะครับ

One compartment observations-time profile

สำหรับยาที่มีลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เป็น one compartment model จะมีค่าความเข้มข้นของยา-เวลา เป็นดังกราฟรูปที่ 1 นะครับ โดยที่ค่าความเข้มข้นของยาที่เวลาใดๆ จะเป็นไปตามสมการ

$C(t) = C_0 e^{-k_e t}$

โดยที่สมการนี้ สามารถเขียนได้ด้วยเส้นโค้ง (เส้นประ) ดังรูปข้างล่าง โดยที่ค่าความเข้มข้นที่เราสังเกตได้ กับเวลา ก็จะเปลี่ยนแปลงไปตามสมการนี้

อ่านเพิ่มเติม “Observed concentrations-time profile” →

Solving pharmacokinetic differential equations by using Laplace method

จากเรื่อง compartment model ในที่นี้ ผมจะอธิบายถึงวิธีการแก้สมการ differential equation โดยในที่นี้ใช้ระเบียบวิธีของ Laplace (ที่จริงจะใช้วิธีไหนก็ได้ เช่น อาจจะใช้วิธีอินทิเกรตธรรมดาก็ได้) โดยที่หลักการคร่าวๆ เราก็จะเปลี่ยน ฟังก์ชันของเวลา หรือ $f(t)$ ไปเป็นฟังก์ชันใน Laplace space หรือ $f(s)$ ตามตาราง Laplace transform ข้างล่าง แล้วก็แก้สมการแบบพีชคณิตใน Laplace space แล้วสุดท้ายก็แปลงสมการกลับมาเป็น time space เหมือนเดิม โดยในที่นี้ ผมจะขอยกตัวอย่างซักสองสามตัวอย่างนะครับ โดยตัวอย่างทั้งหมดในที่นี้ จะเป็นตัวอย่างของระบบทางเภสัชจลนศาสตร์นะครับ

ตัวอย่างที่ 1. One compartment model โดยให้ยาทาง intra-venous bolus โดยที่รูป compartment model เป็นดังด้านล่าง

รูปที่ 1 One compartment model โดยที่สมมติว่าให้ยาทางหลอดเลือดดำ — **รูปที่ 1** One compartment model โดยที่สมมติว่าให้ยาทางหลอดเลือดดำ

สำหรับกรณีนี้ เราจะได้ สมการ differential equation สำหรับปริมาณของยา (A) ใน compartment ของระบบไหลเวียนโลหิตตามนี้ คือ

$\dfrac{\text{d}A}{\text{d}t} = -k_e A$

อ่านเพิ่มเติม “Solving pharmacokinetic differential equations by using Laplace method” →

Compartmental model

Compartmental model คือการสร้างโมเดลโดยอาศัยการใช้แผนภาพที่เป็นกล่องๆ หรือ compartment เพื่ออธิบายปรากฏการณ์ต่างๆ ในที่นี้ เราสามารถใช้ compartmental model ในการอธิบาย โมเดลทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetic model) กล่าวคือ ใช้กล่อง (หรืออาจจะเรียกว่าเป็น compartment ต่างๆ) หรืออาจจะใช้ compartmental model เพื่อธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของยา หรือกระบวนการ homeostasis ต่างๆ ในร่างกาก็ได้ หรือที่เรารู้จักกันในชื่อของ โมเดลทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic model)

โดยสำหรับ pharmacokinetic model เราจะใช้ compartmental model อธิบายอัตราการไหลของยา ในร่างกาย หลังจากที่เรากินเข้าไป (หรืออาจจะให้ทางอื่นก็ได้) ด้วยสมการที่แสดงอัตราต่างๆ แบ่งเราสามารถออกเป็น 2 พวก คือ อัตราการไหลเข้าสู่กล่อง กับอัตราการไหลออกจากกล่อง ในที่นี้ compartment หรือกล่องที่ผมกล่าวถึง อาจจะเทียบได้กับระบบไหลเวียนโลหิตของเรานั่นเอง กล่าวคือ สมมติว่าเป็นยาฉีดที่มีการรักษาอัตราการให้ยา (intravenous infusion) เราก็จะเห็นได้เลยว่า อัตราการไหลของยาเข้าสู่กล่องเป็นค่าคงที่ เท่ากับอัตราการให้ยา ส่วนอัตราการไหลของยาออกจากกล่อง ก็คือ อัตราการกำจัดยาโดยร่างกายของเราเอง อาจจะโดยตับ โดยไต อะไรก็แล้วแต่ ถ้ากรณีที่เป็น linear pharmacokinetics ค่าคงตัวของอัตราทุกๆ ตัว จะถือว่าเป็น first-order คือแปรผันตรงกับปริมาณของยา เช่นอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย ก็จะแปรผันตรงกับความเข้มข้นของยาในร่างกาย แต่อย่างไรก็ตาม บางกรณีเราสามารถที่จะใช้ zero-order ก็ได้ เช่น อัตราการให้ยาแบบ intravenous infusion ซึ่งเป็นค่าคงที่ดังที่กล่าวมาแล้ว

Zeroth-order differential equation ง่ายๆ คือ เราจะคิดว่าอัตราต่างๆ เป็นค่าคงที่ กล่าวคือ

$\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} y = \text{Constant}$

First-order differential equation คือ อัตราต่างๆ จะแปรผันตรงกับปริมาณของมันเอง คือ

$\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} y \propto k \times y$

ในที่นี้ เราสามารถที่จะนิยามสมการเชิงอนุพันธ์ หรือ differential equation เพื่อใช้อธิบายอัตราของปริมาณของยาที่เคลื่อนที่ผ่านแต่ละ compartment ดังนี้คือ

$\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} \text{A}_i = \text{[Rate in]} - \text{[Rate out]}$

โดยที่ค่า Rate in หรือ Rate out ในกรณีของ first-order process นี้ จะมีค่าเป็น $\text{Rate} = k_{ij} \text{A}_i$ ซึ่งค่า $k_{ij}$ คือค่า rate constant สำหรับยาที่ไหลจาก compartment ที่ $i$ ไปยัง compartment ที่ $j$ และค่า $\text{A}_i$ คือปริมาณยาที่อยู่ใน compartment ที่ $i$

ในที่นี้ ผมจะขอยกตัวอย่างการใช้ compartmental model ที่ใช้อธิบาย pharmacokinetics ของยา ที่เราสามารถพบได้บ่อยๆ นะครับ

กรณีที่ 1 การให้ยาทางหลอดเลือดดำ โดยสมมติฐานเบื้องต้นของการให้ยาทางหลอดเลือดดำแบบที่ฉีดยาเข้าไปครั้งเดียว เราจะเห็นได้ว่าที่เวลาเริ่มต้น ปริมายาทั้งหมดที่เราให้ไปอยู่ในกระแสเลือด (central compartment) เรียบร้อยแล้ว แล้วหลังจากนั้นก็ถูกกำจัดออกจากกระแสเลือด โดยที่มีค่าคงตัวการกำจัดยา หรือ elimination rate constant เป็น $k_{10}$ ตามรูปที่ 1

**รูปที่ 1** แบบจำลองสำหรับยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำ โดยที่ (a) คือแบบจำลองแบบหนึ่ง compartment (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า $K_{10}$ คือค่า elimination rate constant หรือ ค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

**รูปที่ 1** แบบจำลองสำหรับยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำ โดยที่ (a) คือแบบจำลองแบบหนึ่ง compartment (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า $K_{10}$ คือค่า elimination rate constant หรือ ค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

อ่านเพิ่มเติม “Compartmental model” →

Bioavailability & First-pass metabolism

Bioavailability หรือที่ถูกนิยามให้เป็นภาษาไทย คือ ชีวปริมาณออกฤทธิ์ หรือ ชีวประสิทธิผล ซึ่งเป็นหนึ่งในพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญตัวหนึ่ง ถ้าจะอธิบายง่ายๆ ก็คือ เป็นปริมาณของยาจริงๆ ที่สามารถเข้าสู่ ระบบไหลเวียนโลหิต (systemic circulation) ได้ กล่าวคือ สมมติว่าถ้าเราให้ยาทางกระแสเลือด โดยตรง หรือฉีดยาเข้าหลอดเลือดดำ ค่า bioavailability นี้จะเป็น 100% เลย แต่ว่าถ้าเรากินยาเข้าไป สมมติว่ากินเข้าไป 100 mg ปริมาณของยาจริงๆ ที่เข้าสู่กระแสเลือด อาจจะไม่ถึง 100 mg ก็ได้ เนื่องจากกลไกการดูดซึมของยา ไม่มีประสิทธิภาพ 100% และถ้ายาสามารถเข้าไปสู่กระแสเลือด ได้ 80 mg เราก็จะเรียกว่า bioavailability เท่ากับ 80%

แต่ก่อนที่เราจะกล่าวถึง bioavailability ผมขอกล่าวถึงกระบวนการที่สำคัญสองกระบวนการก่อน คือ

การดูดซึมยา หรือ absorption เป็นกระบวนการที่ยาถูกดูดซึมจากลำไส้เล็กเข้าสู่กระแสเลือด โดยในกระบวนการนี้ สมมติว่า ยาถูกดูดซึมได้ด้วยสัดส่วน $f_g$ หรือ fraction of gut absorption
เมตาบอลิซึมรอบแรก หรือ first pass metabolism คือเมื่อยาเคลื่อนที่ผ่านเส้นเลือดจากลำไส้เล็กจะเข้าสู่ตับ (portal vein) ยาที่ถูกดูดซึมมานี้จะถูกตับกำจัดโดยเอ็นไซม์ต่างๆ แล้วถึงจะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตจริงๆ โดยกระบวนการนี้ เราจะเรียกว่า first pass clearance (clearance ของยารอบแรกที่เข้าสู่ systemic circulation) ก็ได้ โดยที่สัดส่วนของยาที่จะถูกกำจัดจากกระบวนการนี้ เราจะเรียกว่า hepatic extraction ratio หรือ $E_H$ ดังนั้น สัดส่วนของยาที่จะสามารถผ่านตับไปได้คือ $f_H$ ซึ่งนิยามว่าเป็น $f_H = 1-E_H$
ชีวปริมาณสารออกฤทธิ์ หรือ bioavailability หรือ $F$ คือสัดส่วนของยาที่เหลืออยู่ หรือสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ systemic circulation ได้ นั่นก็คือ ผลคูณของสัดส่วนของยาที่สามารถผ่านผนังทางเดินอาหารมาได้ ( $f_g$ ) กับสัดส่วนของยาที่สามารถผ่านตับไปได้ ( $f_H$ ) ดังสมการและรูปด้านล่าง

$\displaystyle F= f_g \times f_H$

สิ่งที่กำหนดว่ายาจะสามารถถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจากหลอดทางเดินอาหาร

ความสามารถในการการละลายของยา

Physio-chemical property ของยา
ขนาดและรูปร่างของ crystal
สารที่เติมเข้าไปยา (excipients)
สูตรพิเศษต่างๆ ของยา (sustained released, enteric coated)
pH (ทั้งของกระเพาะอาหารและลำไส้เล็ก)

Gastric emptying rate

ความเสถียรของโมเลกุลของยาที่ pH ต่ำๆ
สุตรยาว่าเป็นสูตรน้ำ หรือสูตรเม็ด (ของเหลว หรืออนุภาคขนาดเล็ก จะผ่านระบบทางเดินอาหารได้เร็วกว่า)
มีผลจาก อาหาร ยาลดกรด หรือยาชนิดอื่นๆ โรค

การขยับตัวของลำไส้เล็ก

การสลายตัวของยาที่ละลายน้ำได้
การสลายตัวของสารเคมีที่เป็นผลมาจาก เมตาบอลิซึมของแบคทีเรียในทางเดินอาหาร

อัตรกิริยาระหว่างยากับช่องทางเดินอาหาร

การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (tetracyclines กับไอออนบวกของโลหะ)
การดูดซึม
การเกิดอันตรกิริยากับอาหาร (พบมาในพวก antibioticcs)

การเคลื่อนตัวของยาผ่านผนังทางเดินอาหาร

ลักษณะทาง physico-chemical ของยา
การที่ยาถูกเมตาบอไลท์โดยเอ็มไซม์ต่างๆ ที่เซลล์ผิวบนผนังลำไส้

ชีวสมมูล หรือ bioequivalence เป็นตัวชี้วัดว่า ยาสองสูตรมีความสามารถที่จะถูกดูดซึม ได้ดีเท่ากันไหม กล่าวคือ ถูกดูดซึมได้ด้วยอัตรา และปริมาณเท่าๆ กันไหม ซึ่งถ้าเท่ากันก็หมายความว่ายาสองสูตรนี้ น่าจะมีผลการรักษาทางคลีนิคได้ดีพอๆ กัน (หมายรวมทั้งรักษาได้ผลดี หรือผลเสียที่เท่าๆ กัน) แต่อย่างไรก็ตาม เราก็ต้องคิดไว้เสมอว่า ผลการรักษาทางคลีนิคนั้น มักจะแตกต่างกันโดยขึ้นอยู่กับชนิดของยาเสมอ ยกตัวอย่างเช่น ความแตกต่างเพียงเล็กน้อยอาจจะสำคัญมากๆ อย่างยาเช่น digoxin เพราะว่ามี therarpeutic ratio ที่ต่ำมากๆ หรือ phenytoin ที่มี pharmacokinetics แบบ non-linear pharmacokimetic แต่ว่าความแตกต่างอยากมากของ bioequivalence สำหรับ amxycillin กลับไม่มีความสำคัญทางคลีนิคเลย เนื่องจาก amoxycillin มี therarpeutic ratio ที่สูง

**รูปที่ 1** แสดงสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้ โดยสมมติว่าเรากินยาเข้าไปปริมาณ 100 mg และค่า $f_g$ ของลำไส้เล็กมีค่าเป็น 0.8 ดังนั้นจะมีปริมาณยาที่ไม่สามารถดูดซึมได้ที่ลำไส้เล็กเป็น 20 mg หลังจากนั้น ยาก็จะไหลเข้าไปในเส้นลือดดำ (portal vain) เข้าสู่ตับ โดยสมมติว่า ค่า $f_H$ ของตับเป็น 0.25 หมายความว่าสัดส่วนของยาที่สามารถถูกกำจัดออกโดยตับ (hepatic extraction ration; $E_H$ ) จะเป็น 1.00 – 0.25 = 0.75 ทำให้ยาสามารถเข้าสู่กระแสเลือดได้จริงๆ เป็น (80 mg)×(0.25) = 20 mg

**รูปที่ 1** แสดงสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้ โดยสมมติว่าเรากินยาเข้าไปปริมาณ 100 mg และค่า $f_g$ ของลำไส้เล็กมีค่าเป็น 0.8 ดังนั้นจะมีปริมาณยาที่ไม่สามารถดูดซึมได้ที่ลำไส้เล็กเป็น 20 mg หลังจากนั้น ยาก็จะไหลเข้าไปในเส้นลือดดำ (portal vain) เข้าสู่ตับ โดยสมมติว่า ค่า $f_H$ ของตับเป็น 0.25 หมายความว่าสัดส่วนของยาที่สามารถถูกกำจัดออกโดยตับ (hepatic extraction ration; $E_H$ ) จะเป็น 1.00 – 0.25 = 0.75 ทำให้ยาสามารถเข้าสู่กระแสเลือดได้จริงๆ เป็น (80 mg)×(0.25) = 20 mg

อ่านเพิ่มเติม “Bioavailability & First-pass metabolism” →

Pharmacokinetic parameters & non-compartmental analysis (NCA)

สำหรับในเรื่องนี้ ผมจะขออธิบายถึงตัวแปรเบื้องต้นต่างๆ ทางเภสัชจลนศาสตร์ ที่เราน่าจะต้องรู้นะครับนะครับ (ถ้าต้องการฟังแลคเชอร์เรื่องนี้แบบละเอียด ใหดูที่แท๊บ My Lecture เลยครับ) เริ่มจากสมมติว่า เรากินยาเข้าไป ที่นี้ภายหลังจากที่เรากินยาเข้าไปแล้ว ยาก็จะถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด โดยที่ระดับความเข้มข้นของยาที่เวลาต่างๆ หลังจากที่กินเข้าไปจะมีลักษณะตามรูปที่ 1 โดยค่าพารามิเตอร์ทาง pharmacokinetics ที่เราสามารถหาได้เลยจากการพลอตกราฟระหว่างความเข้มข้นของยากับเวลา ก็คือ

$\text{C}_{\text{MAX}}$ หรือ ค่าความเข้มข้นของยาที่มากที่สุด (maximum concentrations) ในกระแสเลือดของเราภายหลังจากที่เรากินยาเข้าไป (หรืออาจะเป็นกรณีอื่นๆ สำหรับการให้ยานอกหลอดเลือดดำ, extravascular administration, อาทิ intra-muscular administration, intra-rectal administrations เป็นต้น) สำหรับการให้ยาทางหลอดเลือดดำหรือ intra-venous administration นั้น ค่าความเข้มข้นของยาที่มาที่สุด จะเกิดขึ้นตอนเวลาเป็นศูนย์ คือ ไม่มีช่วง absorption phase เลย แต่ถ้าเป็น intra-venous bolus infusion ค่าความเข้มข้นของยาที่มาที่สุด จะเกิดขึ้นตอนที่ สิ้นสุด การ infuse ยาเข้าหลอดเลือดดำครับ
$t_{\text{MAX}}$ คือ เวลาหลังจากที่เรากินยาเข้าไปแล้วปริมาณยาในกระแสเลือดถึงระดับ $\text{C}_{\text{MAX}}$ อย่างที่ผมกล่าวมาแล้วข้างต้นว่า ถ้าเป็นกรณีของ intra-venous bolus administration นั้น $t_{\text{MAX}} = 0$ แต่ถ้าเป็น intra-venous infusion ค่า $t_{\text{MAX}}$ จะเป็นที่เวลาที่สิ้นสุดการ infusion ครับ สำหรับกรณี extra-vascular administration นี้ ค่า $t_{\text{MAX}}$ จะไม่ใช่ ณ. ตอนที่ให้ยาเสร็จ อาจจะต้องหลังจากนั้นหน่อย ขึ้นอยู่กับกระบวนการ absorption ของร่างกายเรา เช่น ถ้าเป็นยากิน เราก็จะได้ค่า $t_{\text{MAX}}$ อยู่ที่ประมาณ 1-4 ชั่วโมง หรือถ้าเป็น ยาอมใต้ลิ้น ยาเหน็บทวาร ยาที่แปะตามผิวหนัง ให้ทางกล้ามเนื้อ หรือใต้ชั้นผิวหนัก เวลาในการ absorption ของยาก็จะแตกต่างกันไป โดยส่วนมากแล้ว ถ้าสมมติว่าปริมาณการให้ยาเท่า ๆ กัน ยาที่มีค่า $t_{\text{MAX}}$ น้อยที่สุด จะให้ค่า $C_{\text{MAX}}$ มากที่สุด ส่วนยาที่มีค่า $t_{\text{MAX}}$ มากที่สุด จะให้ค่า $C_{\text{MAX}}$ น้อยที่สุดครับ

รูปที่ 1 แสดงถึงความสัมพันธ์ของระดับความเข้มข้นของยาในกระแสเลือด กับเวลาหลังจากที่กินยาเข้าไป — **รูปที่ 1** แสดงถึงความสัมพันธ์ของระดับความเข้มข้นของยาในกระแสเลือด กับเวลาหลังจากที่กินยาเข้าไป (หรือ extra vascular administration ทางอื่นๆ ก็ได้) ซึ่งเราสามารถหาค่า $\text{C}_{\text{MAX}}$ และ $t_{\text{MAX}}$ ได้เลย

ข้อควรระวัง คือ สำหรับการทดลองหาค่า $\text{C}_{\text{MAX}}$ และ $t_{\text{MAX}}$ นั้น เราจำเป็นที่จะต้องเก็บข้อมูลความเข้มข้นของยาในช่วง absorption phase ให้มากเพียงพอ ไม่เช่นนั้นแล้ว เราค่า $\text{C}_{\text{MAX}}$ และ $t_{\text{MAX}}$ ที่ได้ จะมีความคลาดเคลื่อนสูงมาก

อ่านเพิ่มเติม →

Pharmacometrics

วันนี้ผมจะขออธิบายว่า pharmacometrics คืออะไร?

Pharmacometrics เป็นการรวมกันของคำสองคำ คือ Pharmaco หมาถึงอะไรก็ตาม ที่เกี่ยวกับยา และ metrics หมายถึงการวัด ที่นี้การวัดต่างๆ ที่เกี่ยวกับยานั้นมีมากมายหลายตัวแปร ไม่ว่าจะเป็นค่าความเข้มข้นของยา ผลของการรักษาของยา ค่าพารามิเตอร์ต่างๆ ทางคลินิกที่เป็นตัวบ่งชี้การดำเนินไปของโรคซึ่งอาจจะมีผลของยาหรือไม่ก็ตาม เป็นต้น ที่นี้ เวลาที่เราจะอธิบายเรื่องพวกนี้ทั้งหมด เราสามารถที่จะอธิบายง่ายๆ ด้วยการใช้แบบจำลอง หรือโมเดล ในการอธิบายสิ่งที่เกิดขึ้นในร่างกายเราทั้งระบบโดยอาจจะหมายถึงการรวมเอาทั้งโมเดลการเกิดโรคหรือการดำเนินไปของโรค (disease progression model) โมเดลทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetic model) และ โมเดลทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic model) เข้าด้วยกัน โดยทั้งนี้ทั้งนั้น จะต้องนำเอาความแตกต่างกันของแต่ละคนเข้ามาคิดร่วมด้วย ซึ่งโดยปกติแล้ว เราจะใช้สถิติที่มีชื้อว่า non-linear mixed-effects model เข้ามาช่วยในการวิเคราะห์ข้อมูลประเภทนี้

อ่านเพิ่มเติม “Pharmacometrics” →

Introduction to pharmacokinetics

เรื่องแรกที่ผมจะเล่า ขอเป็นเรื่อง เภสัชจลน์ศาสตร์เบื้องต้น หรือที่ รู้จักกันในนามของ Pharmacokinetics ว่า pharmacokinetics คืออะไร

Pharmacokinetics ก็คือ การศึกษาที่ว่าด้วยเรื่องยา โดยที่เราสนใจว่า เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายแล้ว มันเกิดอะไรขึ้นกับยาบ้าง หรือพูดง่ายๆ ก็คือว่า ร่างกายเรานั้นไปทำอะไรกับยาบ้าง ซึ่งเราจะแบ่งออกเป็นหัวข้อหลักๆ ได้ทั้งหมด 5 หัวข้อ หรือที่หลายๆ คนเรียกเป็นชื่อย่อๆ ว่า ADME(T) คือย่อมาจาก Absorption, Distribution, Metabolism, และ Elimination (หรืออาจจะรวมเอา Toxicity เข้าไปด้วยก็ได้) โดยแต่ละอย่างสามารถอธิบายได้ดังนี้คือ

1. การดูดซึมยา (Absorption) เป็นการอธิบายถึงกระบวนการที่ร่างกายของเราจะสามารถดูดซึมยาเข้าสูกระแสเลือดได้อย่างไร ยกตัวอย่างเช่น ถ้าเราฉีดยาเข้าสู่หลอดเลือดดำโดยตรง กระบวนการดูดซึมยานี้ก็สามารถที่จะอธิบายได้ด้วยสมการอัตราคงที่ หรือถ้าเรากินขาเข้าไป การดูดซึมยาเข้าสู่ร่างกายก็จะต้องแตกต่างจากการฉีดยาเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรงอย่างแน่นนอน กล่าวคือ ยาก็จะถูกดูดซึมผ่านทางระบบย่อยอาหาร หลังจากนั้น ก็จะเข้าสู่หลอดเลือดดำที่ชื่อว่า portal vain ไปสู่ตับ แล้วก็เข้าสู่หัวใจและกระจายไปยังส่วนต่างๆ ของร่างกายต่อไป หรือถ้าเราได้รับยาโดยทางอื่นๆ ไม่ว่าจะเป็น ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ฉีดเข้าชั้นไขมัน พ่นเข้าจมูก เหน็บทวาร หรือทางอื่นๆ การดูดซึมยาก็จะแตกต่างกันออกไป เป็นต้น

2. การกระจายตัวของยา (Distribution) อันนี้เป็นการอธิบายว่า เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายของเราแล้ว มันกระจายไปอยู่ส่วนไหนของร่างกายบ้าง ยางบางชนิด เราก็จะคิดว่า มันเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรง และไม่กระจายตัวไปยังส่วนอื่นๆ ของร่างกาย กล่าวคือ อยู่ในน้ำเลือดเสียเป็นส่วนใหญ่ แต่ว่ายาบางชนิด กลับมีคุณสมบัติที่แตกต่างกันไป ไม่ว่าจะเป็น ชอบไปสะสมอยู่กับไขมันตามร่างกาย ชอบไปอยู่กับกล้ามเนื้อ หรือกระดูก เป็นต้น ซึ่งการกระจายตัวของยานี้ ก็มีผลต่อการออกฤทธิ์ของยา กล่าวคือ สมมติว่าถ้าเราต้องการให้ยาไปออกฤทธิ์ในสมอง หมายความว่ายาที่เราให้จะต้องสามารถกระจายตัวออกจากหลอดเลือด ผ่าน blood brain barrier เข้าสู่สมองได้ เป็นต้น

3. เมตาบอลิซึมของยา (Metabolism) เรื่องนี้ก็เป็นเรื่องที่สำคัญอีกเหมือนกัน เพราะว่ากระบวนการเมตาบอลิซึม คือกระบวนการที่บอกว่า เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายแล้ว มันถูกเอ็นไซม์ต่างๆ ในร่างกายของเราทำอะไรกับมันบ้าง ซึ่งปกติร่างกายของเราก็จะทำการเปลียนโมเลกุลขอยา ให้มันมีความเป็นพิษลดน้อยลง โดยที่ส่วนที่ทำหน้าที่รับผิดชอบหลักๆ ก็คือเอ็นไซม์ต่างๆ ที่อยู่ในตับ แต่ว่าก็ไม่ใช่ทั้งหมดซะทีเดียว โดยอาจจะมีเอ็นไซม์ที่ช่วยกำจัดยาบางตัวอยู่ใน ลำไส้ หรือส่วนอื่นๆ ก็เป็นไปได้ ทีนี้ สำหรับยาบางชนิด ตัวยาเองที่เรากินเข้าไป อาจจะไม่มีฤทธิ์รักษาโรค หรือที่เราเรียกว่า pro-drug กล่าวคือ ยาจำเป็นที่จะต้องถูกเอ็นไซม์ในร่างกายเรา เปลี่ยนให้เป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์รักษาโรคได้ อาทิ ยาต้านไวรัสไขหวัดใหญ่ หรือ oseltamivir ที่ต้องให้ร่างกายของเรา (ตับ) เมตาบอไลท์ ให้เป็น oseltamivir-carboxylate ก่อน ถึงจะมีฤทธิ์ในการต้านไวรัส เป็นต้น แต่ยาบางชนิด ก็มีฤทธิ์ในการรักษาทั้ง ตัว pro-drug และตัว drug (ที่ถูกเมตาบอไลท์แล้ว) ทั้งคู่

4. การกำจัดยาออกจากร่างกาย (Elimination) ร่างกายของเราสามารถกำจัดยาออกจากร่างกายได้หลากหลายเส้นทางด้วยกัน โดยหลักๆ แล้วก็น่าจะเป็นโดยตับ (โดยกระบวนการเมตาบอลิซึมดังที่กล่าวมาแล้ว) แต่ว่าเราก็สามารถกำจัดออกได้ทางอื่นๆ อีก ไม่ว่าจะเป็นทางปัสสาวะ อุจาระ ลมหายใจ หรือเหงือ เป็นต้น โดยที่อัตราการกำจัดยาออกจากร่างกายของเรานี่เอง จะเป็นตัวกำหนดว่าเราจำเป็นที่จะต้องกินยามาก และบ่อยแค่ไหน

5. ความเป็นพิษของยา (Toxicity) สำหรับข้อนี้ บางคนก็ไม่นับว่าเป็นคุณสมบัติของยา แต่อย่างไรก็ดี ยาทุกชนิดที่เรากินเข้าไป ผมถือว่าเป็นสารพิษ ที่ร่างกายเราต้องพยายามกำจัดมันออกมาอย่างแน่นอน แต่ทั้งนี้ทั้งนั้น เราก็ต้องคิดถ่วงน้ำหนักกัน ระหว่างพิษของยา และ ประโยชน์ของยา ในการรักษาโรค ยกตัวอย่างเช่น ยาต้านมะเร็ง เป็นยาที่มีความเป็นพิษสูงมากๆ เพราะว่ามันต้องไปยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ทั่วร่างกาย ทำให้เวลากินเข้าไปแล้วเกิดผลข้างเคียงมาก แต่ว่า ประโยชน์ของมันที่ไปยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งมีมากกว่าโทษจากพิษยา สุดท้าย ไม่ว่าจะเป็นทั้งหมอหรือคนไข้เอง ก็ยินดีที่ที่จะยอมรับความเสียงของพิษของยาเหล่านั้น

โดยกระบวนการทาง pharmacokinetic ทั้งหมดนี้ จะเกิดขึ้นในร่างกายของเราต่อยาชนิดหนึ่งๆ ซึ่งจะเป็นลักษณะเฉพาะตัวของยาชนิดนั้นๆ และคนไข้แต่ละคนด้วย

/palang

Welcome myself

สวัสดีครับ …

ในที่สุดก็ได้เวลาเปิดตัวบล๊อกกับเขาซะที หลังจากที่ตั้งใจจะเขียนบล๊อกส่วนตัวกับเขาอยู่นานแล้ว … 🙂

ก่อนอื่น ผมก็ขอกล่าวถึงซะหน่อยก่อนว่า บล๊อกของผมนี้ ผมจะใช้เพื่อเขียนเรื่องราวต่างๆ ที่ผ่านเข้ามาในชีวิตผม ที่เป็นเรื่องที่ผมคิดว่าน่าสนใจ (ซึ่งหลายๆ คนอาจจะคิดว่ามันเป็นเรื่องที่ไม่น่าสนใจก็ได้) …

ผมขอกล่าวไว้ ณ ที่นี้ว่า เนื้อหาต่างๆ ที่อยู่ในบล๊อกนี้ เป็นเนื้อหาที่ผมเขียนขึ้นมาเอง ซึ่งอาจจะมีข้อผิดพลาด หรือบกพร่องบ้าง ซึ่งไม่สามารถนำไปใช้เป็นหลักฐานอ้างอิงได้ ดังนั้น สำหรับใครที่ต้องการจะใช้ข้อมูลที่ผมเสนอไว้นี้ กรุณาตรวจสอบความถูกต้อง และพินิจพิจารณาให้ถี่ถ้วน ก่อนที่จะใช้นะครับ … 🙂

/palang

อา.	จ.	อ.	พ.	พฤ.	ศ.	ส.
					1	2
3	4	5	6	7	8	9
10	11	12	13	14	15	16
17	18	19	20	21	22	23
24	25	26	27	28	29	30

Share:

แบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetic model)

ค่าความคลาดเคลื่อนไปจากโมเดล (residual error)

โมเดลประชากร (Population model)

สรุป

Share:

Share:

Share:

Share:

Share:

Share:

Share:

Share:

Share: