Bioavailability & First-pass metabolism

Bioavailability หรือที่ถูกนิยามให้เป็นภาษาไทย คือ ชีวปริมาณออกฤทธิ์ หรือ ชีวประสิทธิผล ซึ่งเป็นหนึ่งในพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญตัวหนึ่ง  ถ้าจะอธิบายง่ายๆ ก็คือ เป็นปริมาณของยาจริงๆ ที่สามารถเข้าสู่ ระบบไหลเวียนโลหิต (systemic circulation) ได้ กล่าวคือ สมมติว่าถ้าเราให้ยาทางกระแสเลือด โดยตรง หรือฉีดยาเข้าหลอดเลือดดำ ค่า bioavailability นี้จะเป็น 100% เลย แต่ว่าถ้าเรากินยาเข้าไป สมมติว่ากินเข้าไป 100 mg ปริมาณของยาจริงๆ ที่เข้าสู่กระแสเลือด อาจจะไม่ถึง 100 mg ก็ได้ เนื่องจากกลไกการดูดซึมของยา ไม่มีประสิทธิภาพ 100% และถ้ายาสามารถเข้าไปสู่กระแสเลือด ได้ 80 mg เราก็จะเรียกว่า bioavailability เท่ากับ 80%

แต่ก่อนที่เราจะกล่าวถึง bioavailability ผมขอกล่าวถึงกระบวนการที่สำคัญสองกระบวนการก่อน คือ

  • การดูดซึมยา หรือ absorption เป็นกระบวนการที่ยาถูกดูดซึมจากลำไส้เล็กเข้าสู่กระแสเลือด โดยในกระบวนการนี้ สมมติว่า ยาถูกดูดซึมได้ด้วยสัดส่วน f_g หรือ fraction of gut absorption
  • เมตาบอลิซึมรอบแรก หรือ first pass metabolism คือเมื่อยาเคลื่อนที่ผ่านเส้นเลือดจากลำไส้เล็กจะเข้าสู่ตับ (portal vein) ยาที่ถูกดูดซึมมานี้จะถูกตับกำจัดโดยเอ็นไซม์ต่างๆ แล้วถึงจะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตจริงๆ โดยกระบวนการนี้ เราจะเรียกว่า first pass clearance (clearance ของยารอบแรกที่เข้าสู่ systemic circulation) ก็ได้ โดยที่สัดส่วนของยาที่จะถูกกำจัดจากกระบวนการนี้ เราจะเรียกว่า hepatic extraction ratio หรือ E_H ดังนั้น สัดส่วนของยาที่จะสามารถผ่านตับไปได้คือ f_H ซึ่งนิยามว่าเป็น f_H = 1-E_H
  • ชีวปริมาณสารออกฤทธิ์ หรือ bioavailability  หรือ F คือสัดส่วนของยาที่เหลืออยู่ หรือสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ systemic circulation ได้ นั่นก็คือ ผลคูณของสัดส่วนของยาที่สามารถผ่านผนังทางเดินอาหารมาได้ (f_g) กับสัดส่วนของยาที่สามารถผ่านตับไปได้ (f_H) ดังสมการและรูปด้านล่าง

\displaystyle F= f_g \times f_H

สิ่งที่กำหนดว่ายาจะสามารถถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจากหลอดทางเดินอาหาร

  ความสามารถในการการละลายของยา

  • Physio-chemical property ของยา
  • ขนาดและรูปร่างของ crystal
  • สารที่เติมเข้าไปยา (excipients)
  • สูตรพิเศษต่างๆ ของยา (sustained released, enteric coated)
  • pH (ทั้งของกระเพาะอาหารและลำไส้เล็ก)

  Gastric emptying rate

  • ความเสถียรของโมเลกุลของยาที่ pH ต่ำๆ
  • สุตรยาว่าเป็นสูตรน้ำ หรือสูตรเม็ด (ของเหลว หรืออนุภาคขนาดเล็ก จะผ่านระบบทางเดินอาหารได้เร็วกว่า)
  • มีผลจาก อาหาร ยาลดกรด หรือยาชนิดอื่นๆ โรค

  การขยับตัวของลำไส้เล็ก

  • การสลายตัวของยาที่ละลายน้ำได้
  • การสลายตัวของสารเคมีที่เป็นผลมาจาก เมตาบอลิซึมของแบคทีเรียในทางเดินอาหาร

  อัตรกิริยาระหว่างยากับช่องทางเดินอาหาร

  • การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (tetracyclines กับไอออนบวกของโลหะ)
  • การดูดซึม
  • การเกิดอันตรกิริยากับอาหาร (พบมาในพวก antibioticcs)

  การเคลื่อนตัวของยาผ่านผนังทางเดินอาหาร

  • ลักษณะทาง physico-chemical ของยา
  • การที่ยาถูกเมตาบอไลท์โดยเอ็มไซม์ต่างๆ ที่เซลล์ผิวบนผนังลำไส้
  • ชีวสมมูล หรือ bioequivalence เป็นตัวชี้วัดว่า ยาสองสูตรมีความสามารถที่จะถูกดูดซึม ได้ดีเท่ากันไหม กล่าวคือ ถูกดูดซึมได้ด้วยอัตรา และปริมาณเท่าๆ กันไหม ซึ่งถ้าเท่ากันก็หมายความว่ายาสองสูตรนี้ น่าจะมีผลการรักษาทางคลีนิคได้ดีพอๆ กัน (หมายรวมทั้งรักษาได้ผลดี หรือผลเสียที่เท่าๆ กัน) แต่อย่างไรก็ตาม เราก็ต้องคิดไว้เสมอว่า ผลการรักษาทางคลีนิคนั้น มักจะแตกต่างกันโดยขึ้นอยู่กับชนิดของยาเสมอ ยกตัวอย่างเช่น ความแตกต่างเพียงเล็กน้อยอาจจะสำคัญมากๆ อย่างยาเช่น digoxin เพราะว่ามี therarpeutic ratio ที่ต่ำมากๆ หรือ phenytoin ที่มี pharmacokinetics แบบ non-linear pharmacokimetic แต่ว่าความแตกต่างอยากมากของ bioequivalence สำหรับ amxycillin กลับไม่มีความสำคัญทางคลีนิคเลย เนื่องจาก amoxycillin มี therarpeutic ratio ที่สูง
รูป
รูปที่ 1 แสดงสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้ โดยสมมติว่าเรากินยาเข้าไปปริมาณ 100 mg และค่า f_g ของลำไส้เล็กมีค่าเป็น 0.8 ดังนั้นจะมีปริมาณยาที่ไม่สามารถดูดซึมได้ที่ลำไส้เล็กเป็น 20 mg หลังจากนั้น ยาก็จะไหลเข้าไปในเส้นลือดดำ (portal vain) เข้าสู่ตับ โดยสมมติว่า ค่า f_H ของตับเป็น 0.25 หมายความว่าสัดส่วนของยาที่สามารถถูกกำจัดออกโดยตับ (hepatic extraction ration; E_H) จะเป็น 1.00 – 0.25 = 0.75 ทำให้ยาสามารถเข้าสู่กระแสเลือดได้จริงๆ เป็น (80 mg)×(0.25) = 20 mg

อ่านเพิ่มเติม “Bioavailability & First-pass metabolism”