Hepatic clearance

การกำจัดยาออกจากร่างกายของเรา หรือ ค่า drug clearance นั้น ร่างกายของเราสามารถกำจัดยาออกได้สองทางหลักๆ คือ โดยกระบวนการเมตาบอลิซึมของตับ (hepatic clearance) และการกำจัดโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงโดยไต (renal clearance) โดยทั้งนี้ทั้งนั้น สมดุลของกระบวนการกำจัดยาโดยทั้งทางตับ และทางไต ต่างก็ขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของกระบวนการทั้งสองนี้ ซึ่งในเรื่องนี้ ผมจะขออธิบายถึงกระบวนการกำจัดยาออกจากร่างกายโดยเมตาบอลิซึมของตับก่อนนะครับ

Hepatic extraction ration and systemic clearance

ในหัวข้อนี้ ผมจะอธิบายถึง hepatic extraction ratio หรือสัดส่วนของยาที่ถูกตับกำจัดออกจากกระแสโลหิตสำหรับแต่ละครั้งของเลือดที่ไหลผ่านตับ ซึ่งกระบวนการนี้ เป็นกระบวนการที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ กล่าวคือ เมื่อใดก็ตามที่ตับของเรากำจัดยาออกไปจากกระแสเลือดแล้ว ยาไม่สามารถที่จะเพิ่มเข้ามาในกระแสเลือดอีกครั้งหนึ่ง โดยที่ค่า hepatic extration ratio นี้ จะมีค่าอยู่ระหว่าง 0 (ตับไม่สามารถกำจัดยาออกไปได้เลย) ถึง 1 (ตับสามารถกำจัดยาได้ทั้งหมด) โดยที่เราสามารถที่จะสรุปได้ตามรูปที่ 1 ด้านล่าง

รูปที่ 1
รูปที่ 1 แสดงตัวอย่างการกำจัดยาโดยตับ โดยสมมติว่า สัดส่วนของยาที่เข้าสู่ตับทาง portal vain คือ 1.00 และยามีสัดส่วนของการกำจัดยาโดยตับ หรือ hepatic extraction ratio หรือ \text{E}_{\text{H}} คือ 0.80 ทำให้สัดส่วนของยาส่วนที่เหลือที่สามารถผ่านตับออกมาสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้เป็น 0.20

อ่านเพิ่มเติม “Hepatic clearance”

Drug clearance

Clearance คืออะไร?

Clearance เป็นการอธิบายถึงกระบวนการของการกำจัดยาออกไปจากระบบหมุนเวียนโลหิต โดยที่การกำจัดยาออกจากระบบหมุนเวียนโลหิตนี้ จะหมายรวมถึงทุกๆ กระบวนการที่ยาจะออกจากร่างกายไปได้ ไม่ว่าจะเป็น การขับออกทางปัสสาวะ การขับออกทางลมหายใจ การขับออกทางเหงือ เป็นต้น และยังรวมถึงการขับยาออกจากร่างกายโดยกระบวนการทางเคมีโดยเอ็นไซม์ต่างๆ ที่เกิดขึ้นในร่างกาย เพื่อการเปลี่ยนโมเลกุลของยา ไปเป็นโมเลกุลอื่นๆ ซึ่ง เมตาบอลิซึมของยาส่วนมากนั้น จะเกิดขึ้นในตับ แต่ก็สามารถเกิดขึ้นที่อวัยวะอื่นๆ ได้ด้วย แต่เป็นส่วนน้อยกว่ามาก โดยปกติแล้วเมื่อยาเข้าสู่ร่างกาย มันก็จะถูกกำจัดโดยการเปลี่ยนไปเป็นสารชนิดอื่นๆ ซึ่งสารเหล่านี้ อาจจะถูกร่างกายกำจัดต่อไปอีกครั้งก็ได้

Clearance ได้ถูกนิยามไว้ว่าเป็น “ปริมาตรของเลือดที่ยาถูกกำจัดออกได้ทั้งหมดต่อหนึ่งหน่วยเวลา” โดยที่หน่วยของการชำระยานี้ จะเป็นหน่วยของปริมาตรต่อเวลา ซึ่งปกติก็จะเป็น ลิตรต่อชั่วโมง หรือ มิลลิลิตรต่อนาที โดยเราสามารถที่จะจำแนกการกำจัดยาออกจากร่างกายด้วย 2 วิธีหลักๆ คือ

แต่ว่าในที่นี้ผมขอพูดถึงการกำจัดยาโดยตับ (hapatic clearance) แบบคร่าวๆ นะครับ

ลองพิจารณาว่า สมมติว่ามียาตัวหนึ่ง สามารถถูกกำจัดออกจากระบบไหลเวียนโลหิตโดยตับได้ 60 ลิตรต่อชั่วโมง และอัตราการไหลของเลือดผ่านตับ (liver blood flow: QH) เป็น 90 ลิตรต่อชั่วโมง นี่หมายความว่า สองในสามส่วน (60/90) ของยาที่ผ่านตับ จะถูกกำจัดออกจากระบบไหลเวียนโลหิต หลังจากการผ่านตับหนึ่งรอบ โดยที่ยาที่ผ่านตับนี้ จะถูกเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมี (metabolism) ไปเป็นสารอื่นๆ และอัตราส่วนสองในสามในที่นี้ เราจะเรียกว่า อัตราการกรองของตับ (extraction ratio; EH) โดยเราจะนิยามไว้ว่าเป็น หนึ่ง ลบด้วย อัตราส่วนของความเข้มข้นของยาที่เข้าสู่ตับ ต่อความเข้มข้นของยาในขณะที่ออกจากตับ:

\text{Extraction ratio} = 1- \dfrac{\text{Conc.}_{\text{out}}}{\text{Conc.}_{\text{in}}}

สำหรับยาบางตัว ตับสามารถที่จะกำจัดยาได้ทั้งหมดเมื่อยาผ่านตับ ซึ่งจะทำให้ ความเข้มข้นของยาในเลือดหลังจากที่ออกจากตับเป็น 0.0 ทำให้อัตราการกรองของตับ (hepatic extration ratio) เป็น 1.0 และการชำระยาโดยตับ (hepatic clearance) จะเท่ากับ 90 ลิตรต่อชั่วโมง ดังนั้น สำหรับการชำระยา (clearance) จะมีค่าที่เป็นไปได้ตั้งแต่ ศูนย์ คือตับไม่สามารถกำจัดยาออกไปได้เลย ไปจนถึงมากที่สุดคือเท่ากับอัตราการไหลของเลือดผ่านตับ คือ 90 ลิตรต่อชั่วโมง คือตับสามารถกำจัดยาออกจากเลือดได้ทั้งหมดเมื่อเลือดไหลผ่านตับ

อ่านเพิ่มเติม “Drug clearance”

Compartmental model

Compartmental model  คือการสร้างโมเดลโดยอาศัยการใช้แผนภาพที่เป็นกล่องๆ หรือ compartment เพื่ออธิบายปรากฏการณ์ต่างๆ ในที่นี้ เราสามารถใช้ compartmental model ในการอธิบาย โมเดลทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetic model) กล่าวคือ ใช้กล่อง (หรืออาจจะเรียกว่าเป็น compartment ต่างๆ) หรืออาจจะใช้ compartmental model เพื่อธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของยา หรือกระบวนการ homeostasis ต่างๆ ในร่างกาก็ได้ หรือที่เรารู้จักกันในชื่อของ โมเดลทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic model)

โดยสำหรับ pharmacokinetic model เราจะใช้ compartmental model อธิบายอัตราการไหลของยา ในร่างกาย หลังจากที่เรากินเข้าไป (หรืออาจจะให้ทางอื่นก็ได้) ด้วยสมการที่แสดงอัตราต่างๆ แบ่งเราสามารถออกเป็น 2 พวก คือ อัตราการไหลเข้าสู่กล่อง กับอัตราการไหลออกจากกล่อง ในที่นี้ compartment หรือกล่องที่ผมกล่าวถึง อาจจะเทียบได้กับระบบไหลเวียนโลหิตของเรานั่นเอง กล่าวคือ สมมติว่าเป็นยาฉีดที่มีการรักษาอัตราการให้ยา (intravenous infusion) เราก็จะเห็นได้เลยว่า อัตราการไหลของยาเข้าสู่กล่องเป็นค่าคงที่ เท่ากับอัตราการให้ยา ส่วนอัตราการไหลของยาออกจากกล่อง ก็คือ อัตราการกำจัดยาโดยร่างกายของเราเอง อาจจะโดยตับ โดยไต อะไรก็แล้วแต่ ถ้ากรณีที่เป็น linear pharmacokinetics ค่าคงตัวของอัตราทุกๆ ตัว จะถือว่าเป็น first-order คือแปรผันตรงกับปริมาณของยา เช่นอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย ก็จะแปรผันตรงกับความเข้มข้นของยาในร่างกาย แต่อย่างไรก็ตาม บางกรณีเราสามารถที่จะใช้ zero-order ก็ได้ เช่น อัตราการให้ยาแบบ intravenous infusion ซึ่งเป็นค่าคงที่ดังที่กล่าวมาแล้ว

Zeroth-order differential equation ง่ายๆ คือ เราจะคิดว่าอัตราต่างๆ เป็นค่าคงที่ กล่าวคือ

\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} y = \text{Constant}

First-order differential equation คือ อัตราต่างๆ จะแปรผันตรงกับปริมาณของมันเอง คือ

\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} y \propto k \times y

ในที่นี้ เราสามารถที่จะนิยามสมการเชิงอนุพันธ์ หรือ differential equation เพื่อใช้อธิบายอัตราของปริมาณของยาที่เคลื่อนที่ผ่านแต่ละ compartment ดังนี้คือ

\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} \text{A}_i = \text{[Rate in]} - \text{[Rate out]}

โดยที่ค่า Rate in หรือ Rate out ในกรณีของ first-order process นี้ จะมีค่าเป็น \text{Rate} = k_{ij} \text{A}_i ซึ่งค่า k_{ij} คือค่า rate constant สำหรับยาที่ไหลจาก compartment ที่ i ไปยัง compartment ที่ j และค่า \text{A}_i คือปริมาณยาที่อยู่ใน compartment ที่ i

ในที่นี้ ผมจะขอยกตัวอย่างการใช้ compartmental model ที่ใช้อธิบาย pharmacokinetics ของยา ที่เราสามารถพบได้บ่อยๆ นะครับ

กรณีที่ 1 การให้ยาทางหลอดเลือดดำ โดยสมมติฐานเบื้องต้นของการให้ยาทางหลอดเลือดดำแบบที่ฉีดยาเข้าไปครั้งเดียว เราจะเห็นได้ว่าที่เวลาเริ่มต้น ปริมายาทั้งหมดที่เราให้ไปอยู่ในกระแสเลือด (central compartment) เรียบร้อยแล้ว แล้วหลังจากนั้นก็ถูกกำจัดออกจากกระแสเลือด โดยที่มีค่าคงตัวการกำจัดยา หรือ elimination rate constant เป็น k_{10} ตามรูปที่ 1

แบบจำลองสำหรับยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำ
รูปที่ 1 แบบจำลองสำหรับยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำ โดยที่ (a) คือแบบจำลองแบบหนึ่ง compartment (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า K_{10} คือค่า elimination rate constant หรือ ค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

อ่านเพิ่มเติม “Compartmental model”

Bioavailability & First-pass metabolism

Bioavailability หรือที่ถูกนิยามให้เป็นภาษาไทย คือ ชีวปริมาณออกฤทธิ์ หรือ ชีวประสิทธิผล ซึ่งเป็นหนึ่งในพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญตัวหนึ่ง  ถ้าจะอธิบายง่ายๆ ก็คือ เป็นปริมาณของยาจริงๆ ที่สามารถเข้าสู่ ระบบไหลเวียนโลหิต (systemic circulation) ได้ กล่าวคือ สมมติว่าถ้าเราให้ยาทางกระแสเลือด โดยตรง หรือฉีดยาเข้าหลอดเลือดดำ ค่า bioavailability นี้จะเป็น 100% เลย แต่ว่าถ้าเรากินยาเข้าไป สมมติว่ากินเข้าไป 100 mg ปริมาณของยาจริงๆ ที่เข้าสู่กระแสเลือด อาจจะไม่ถึง 100 mg ก็ได้ เนื่องจากกลไกการดูดซึมของยา ไม่มีประสิทธิภาพ 100% และถ้ายาสามารถเข้าไปสู่กระแสเลือด ได้ 80 mg เราก็จะเรียกว่า bioavailability เท่ากับ 80%

แต่ก่อนที่เราจะกล่าวถึง bioavailability ผมขอกล่าวถึงกระบวนการที่สำคัญสองกระบวนการก่อน คือ

  • การดูดซึมยา หรือ absorption เป็นกระบวนการที่ยาถูกดูดซึมจากลำไส้เล็กเข้าสู่กระแสเลือด โดยในกระบวนการนี้ สมมติว่า ยาถูกดูดซึมได้ด้วยสัดส่วน f_g หรือ fraction of gut absorption
  • เมตาบอลิซึมรอบแรก หรือ first pass metabolism คือเมื่อยาเคลื่อนที่ผ่านเส้นเลือดจากลำไส้เล็กจะเข้าสู่ตับ (portal vein) ยาที่ถูกดูดซึมมานี้จะถูกตับกำจัดโดยเอ็นไซม์ต่างๆ แล้วถึงจะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตจริงๆ โดยกระบวนการนี้ เราจะเรียกว่า first pass clearance (clearance ของยารอบแรกที่เข้าสู่ systemic circulation) ก็ได้ โดยที่สัดส่วนของยาที่จะถูกกำจัดจากกระบวนการนี้ เราจะเรียกว่า hepatic extraction ratio หรือ E_H ดังนั้น สัดส่วนของยาที่จะสามารถผ่านตับไปได้คือ f_H ซึ่งนิยามว่าเป็น f_H = 1-E_H
  • ชีวปริมาณสารออกฤทธิ์ หรือ bioavailability  หรือ F คือสัดส่วนของยาที่เหลืออยู่ หรือสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ systemic circulation ได้ นั่นก็คือ ผลคูณของสัดส่วนของยาที่สามารถผ่านผนังทางเดินอาหารมาได้ (f_g) กับสัดส่วนของยาที่สามารถผ่านตับไปได้ (f_H) ดังสมการและรูปด้านล่าง

\displaystyle F= f_g \times f_H

สิ่งที่กำหนดว่ายาจะสามารถถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจากหลอดทางเดินอาหาร

  ความสามารถในการการละลายของยา

  • Physio-chemical property ของยา
  • ขนาดและรูปร่างของ crystal
  • สารที่เติมเข้าไปยา (excipients)
  • สูตรพิเศษต่างๆ ของยา (sustained released, enteric coated)
  • pH (ทั้งของกระเพาะอาหารและลำไส้เล็ก)

  Gastric emptying rate

  • ความเสถียรของโมเลกุลของยาที่ pH ต่ำๆ
  • สุตรยาว่าเป็นสูตรน้ำ หรือสูตรเม็ด (ของเหลว หรืออนุภาคขนาดเล็ก จะผ่านระบบทางเดินอาหารได้เร็วกว่า)
  • มีผลจาก อาหาร ยาลดกรด หรือยาชนิดอื่นๆ โรค

  การขยับตัวของลำไส้เล็ก

  • การสลายตัวของยาที่ละลายน้ำได้
  • การสลายตัวของสารเคมีที่เป็นผลมาจาก เมตาบอลิซึมของแบคทีเรียในทางเดินอาหาร

  อัตรกิริยาระหว่างยากับช่องทางเดินอาหาร

  • การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (tetracyclines กับไอออนบวกของโลหะ)
  • การดูดซึม
  • การเกิดอันตรกิริยากับอาหาร (พบมาในพวก antibioticcs)

  การเคลื่อนตัวของยาผ่านผนังทางเดินอาหาร

  • ลักษณะทาง physico-chemical ของยา
  • การที่ยาถูกเมตาบอไลท์โดยเอ็มไซม์ต่างๆ ที่เซลล์ผิวบนผนังลำไส้
  • ชีวสมมูล หรือ bioequivalence เป็นตัวชี้วัดว่า ยาสองสูตรมีความสามารถที่จะถูกดูดซึม ได้ดีเท่ากันไหม กล่าวคือ ถูกดูดซึมได้ด้วยอัตรา และปริมาณเท่าๆ กันไหม ซึ่งถ้าเท่ากันก็หมายความว่ายาสองสูตรนี้ น่าจะมีผลการรักษาทางคลีนิคได้ดีพอๆ กัน (หมายรวมทั้งรักษาได้ผลดี หรือผลเสียที่เท่าๆ กัน) แต่อย่างไรก็ตาม เราก็ต้องคิดไว้เสมอว่า ผลการรักษาทางคลีนิคนั้น มักจะแตกต่างกันโดยขึ้นอยู่กับชนิดของยาเสมอ ยกตัวอย่างเช่น ความแตกต่างเพียงเล็กน้อยอาจจะสำคัญมากๆ อย่างยาเช่น digoxin เพราะว่ามี therarpeutic ratio ที่ต่ำมากๆ หรือ phenytoin ที่มี pharmacokinetics แบบ non-linear pharmacokimetic แต่ว่าความแตกต่างอยากมากของ bioequivalence สำหรับ amxycillin กลับไม่มีความสำคัญทางคลีนิคเลย เนื่องจาก amoxycillin มี therarpeutic ratio ที่สูง
รูป
รูปที่ 1 แสดงสัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้ โดยสมมติว่าเรากินยาเข้าไปปริมาณ 100 mg และค่า f_g ของลำไส้เล็กมีค่าเป็น 0.8 ดังนั้นจะมีปริมาณยาที่ไม่สามารถดูดซึมได้ที่ลำไส้เล็กเป็น 20 mg หลังจากนั้น ยาก็จะไหลเข้าไปในเส้นลือดดำ (portal vain) เข้าสู่ตับ โดยสมมติว่า ค่า f_H ของตับเป็น 0.25 หมายความว่าสัดส่วนของยาที่สามารถถูกกำจัดออกโดยตับ (hepatic extraction ration; E_H) จะเป็น 1.00 – 0.25 = 0.75 ทำให้ยาสามารถเข้าสู่กระแสเลือดได้จริงๆ เป็น (80 mg)×(0.25) = 20 mg

อ่านเพิ่มเติม “Bioavailability & First-pass metabolism”