Compartmental model

Compartmental model คือการสร้างโมเดลโดยอาศัยการใช้แผนภาพที่เป็นกล่องๆ หรือ compartment เพื่ออธิบายปรากฏการณ์ต่างๆ ในที่นี้ เราสามารถใช้ compartmental model ในการอธิบาย โมเดลทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetic model) กล่าวคือ ใช้กล่อง (หรืออาจจะเรียกว่าเป็น compartment ต่างๆ) หรืออาจจะใช้ compartmental model เพื่อธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของยา หรือกระบวนการ homeostasis ต่างๆ ในร่างกาก็ได้ หรือที่เรารู้จักกันในชื่อของ โมเดลทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic model)

โดยสำหรับ pharmacokinetic model เราจะใช้ compartmental model อธิบายอัตราการไหลของยา ในร่างกาย หลังจากที่เรากินเข้าไป (หรืออาจจะให้ทางอื่นก็ได้) ด้วยสมการที่แสดงอัตราต่างๆ แบ่งเราสามารถออกเป็น 2 พวก คือ อัตราการไหลเข้าสู่กล่อง กับอัตราการไหลออกจากกล่อง ในที่นี้ compartment หรือกล่องที่ผมกล่าวถึง อาจจะเทียบได้กับระบบไหลเวียนโลหิตของเรานั่นเอง กล่าวคือ สมมติว่าเป็นยาฉีดที่มีการรักษาอัตราการให้ยา (intravenous infusion) เราก็จะเห็นได้เลยว่า อัตราการไหลของยาเข้าสู่กล่องเป็นค่าคงที่ เท่ากับอัตราการให้ยา ส่วนอัตราการไหลของยาออกจากกล่อง ก็คือ อัตราการกำจัดยาโดยร่างกายของเราเอง อาจจะโดยตับ โดยไต อะไรก็แล้วแต่ ถ้ากรณีที่เป็น linear pharmacokinetics ค่าคงตัวของอัตราทุกๆ ตัว จะถือว่าเป็น first-order คือแปรผันตรงกับปริมาณของยา เช่นอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย ก็จะแปรผันตรงกับความเข้มข้นของยาในร่างกาย แต่อย่างไรก็ตาม บางกรณีเราสามารถที่จะใช้ zero-order ก็ได้ เช่น อัตราการให้ยาแบบ intravenous infusion ซึ่งเป็นค่าคงที่ดังที่กล่าวมาแล้ว

Zeroth-order differential equation ง่ายๆ คือ เราจะคิดว่าอัตราต่างๆ เป็นค่าคงที่ กล่าวคือ

$\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} y = \text{Constant}$

First-order differential equation คือ อัตราต่างๆ จะแปรผันตรงกับปริมาณของมันเอง คือ

$\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} y \propto k \times y$

ในที่นี้ เราสามารถที่จะนิยามสมการเชิงอนุพันธ์ หรือ differential equation เพื่อใช้อธิบายอัตราของปริมาณของยาที่เคลื่อนที่ผ่านแต่ละ compartment ดังนี้คือ

$\dfrac{\text{d}}{\text{dt}} \text{A}_i = \text{[Rate in]} - \text{[Rate out]}$

โดยที่ค่า Rate in หรือ Rate out ในกรณีของ first-order process นี้ จะมีค่าเป็น $\text{Rate} = k_{ij} \text{A}_i$ ซึ่งค่า $k_{ij}$ คือค่า rate constant สำหรับยาที่ไหลจาก compartment ที่ $i$ ไปยัง compartment ที่ $j$ และค่า $\text{A}_i$ คือปริมาณยาที่อยู่ใน compartment ที่ $i$

ในที่นี้ ผมจะขอยกตัวอย่างการใช้ compartmental model ที่ใช้อธิบาย pharmacokinetics ของยา ที่เราสามารถพบได้บ่อยๆ นะครับ

กรณีที่ 1 การให้ยาทางหลอดเลือดดำ โดยสมมติฐานเบื้องต้นของการให้ยาทางหลอดเลือดดำแบบที่ฉีดยาเข้าไปครั้งเดียว เราจะเห็นได้ว่าที่เวลาเริ่มต้น ปริมายาทั้งหมดที่เราให้ไปอยู่ในกระแสเลือด (central compartment) เรียบร้อยแล้ว แล้วหลังจากนั้นก็ถูกกำจัดออกจากกระแสเลือด โดยที่มีค่าคงตัวการกำจัดยา หรือ elimination rate constant เป็น $k_{10}$ ตามรูปที่ 1

**รูปที่ 1** แบบจำลองสำหรับยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำ โดยที่ (a) คือแบบจำลองแบบหนึ่ง compartment (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า $K_{10}$ คือค่า elimination rate constant หรือ ค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

**รูปที่ 1** แบบจำลองสำหรับยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำ โดยที่ (a) คือแบบจำลองแบบหนึ่ง compartment (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า $K_{10}$ คือค่า elimination rate constant หรือ ค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

One compartment model แบบให้ยาเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรง (intra-venous bolus) ตามรูปที่ 1(a)

แบบนี้ เราจะคิดว่า ที่เวลา $t=0$ ปริมาณยาทั้งหมด ที่เราให้เข้าไปเข้าไปสู่ในกระแสเลือดทั้งหมด โดยกล่อง หรือ compartment ของกระแสเลือดนี้ จะไม่มีอัตราการไหลเข้าของยาอีกแล้ว เราก็จะอธิบายแค่อัตราการไหลออกจากกล่องนี้ของยา ดังสมการ

$\displaystyle \frac{\text{d}A}{\text{d}t} = -k_{e}A$

หมายความว่า อัตราการไหลของยา ออกจาก compartment นี้ ( $\displaystyle \frac{\text{d} A}{\text{d}t}$ ) จะเท่ากับ ค่าคงที่ของการกำจัดยาออก (elimination rate constant: $k_{e} = k_{10}$ ) คูณกับ ปริมาณของยาที่มีอยู่ใน compartment นั้นๆ ณ เวลานั้นๆ

และ สำหรับปริมาณของยาที่เวลาเริ่มต้นคือ

$\displaystyle A(0)= \text {Dose}$

สำหรับคำตอบของสมการ differential equation ของปริมาณของยาที่เวลาต่างๆ ก็คือ

$\displaystyle A(t) = A_0 e^{-k_{e}t}$

หรือถ้าเราหารสมการนี้ด้วย volume of distribution ( $\text{V}_{\text{d}}$ ) เราก็จะได้สมการของความเข้มข้นของยาในกระแสเลือด ดังนี้ คือ

$\displaystyle C(t) = C_0 e^{-k_{e}t}$

สำหรับค่าคงตัวการกำจัดยาหรือ elimination constant นี้ ก็เป็นเช่นเดียวกับนิยามไว้ในเรื่อง pharmacokinetic parameters กล่าวคือ $\displaystyle k_e = \frac{\text{V}_{\text{d}}}{\text{CL}}$ และสำหรับค่าครึ่งชีวิต ก็จะเป็น $\displaystyle t_{\frac{1}{2}} = \frac{\text{CL} \times \ln{(2)}}{\text{V}_{\text{d}}}$

Two compartment model แบบให้ยาเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรง (intra-venous bolus) ตามรูปที่ 1(b)

สำหรับแบบจำลองของยาแบบสอง compartments นี้ สามารถอธิบายได้ว่า สมมติว่า compartment กลาง หมายถึง compartment ที่ยาสามารถแพร่เข้าไปอยู่ง่าย อาทิ เลือด เป็นต้น ส่วน compartment ข้างเคียง จะหมายถึง compartment ที่ยาจำเป็นจะต้องใช้เวลาในการแพร่เข้าไป อาจจะเป็น ชั้นไขมัน กล้ามเนื้อ หรืออื่นๆ ก็ได้ โดยในที่นี้ เราจะจะนิยามอัตราการไหลไปยัง compartment ข้างเคียง คือ $k_{12}$ และอัตราการไหลกลับเข้ามายัง compartment กลาง คือ $k_{21}$ ดังนี้

$\displaystyle k_{12}=\frac{V_1}{Q}$

$\displaystyle k_{21}=\frac{V_2}{Q}$

โดยที่ค่า $Q$ คือค่า inter-compartment clearance และค่า $V_1$ คือ volume of distribution ของ compartment กลาง และ $V_2$ คือ volume of distribution ของ compartment ข้างเคียง

และสมการอัตราการไหลของยาเข้าและออกจากแต่ละ compartment สามารถเขียนเป็น สมการเชิงอนุพันธ์ (differential equation) ได้ดังนี้

$\displaystyle \frac{\text{d}A_1}{\text{d}t} = k_{21} \cdot A_2 - k_{12} \cdot A_1 - k_{10} \cdot A_1 \\ \frac{\text{d}A_2}{\text{d}t} = k_{12} \cdot A_1 - k_{21} \cdot A_2$

และ สำหรับปริมาณของยาที่เวลาเริ่มต้นของแต่ละ compartment คือ

$\displaystyle A_1(0)= \text {Dose} \\ A_2(0)=0$

โดยที่ค่า elimination rate constant และค่าครึ่งชีวิต ก็สามารถหาได้เช่นเดียวกับกรณี one compartment model โดยที่ค่าคครึ่งชีวิตสำหรับโมเดลแบบสอง compartment นี้เราอาจจะเรียกว่า เป็น terminal half-life หรือค่าครึ่งชีวิตตอนปลาย ก็ได้

กรณีที่ 2 การให้ยานอกหลอดเลือดดำ (กิน ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ฉีดเข้าชั้นไขมัน แผ่นแปะผิวหนัง ยาเหน็บทวาร เป็นต้น) ในที่นี้จะขอสมมติว่ายาที่ให้ เป็นยากินนะครับ โดยที่เวลาเริ่มต้นเรากินยาเข้าไปทำให้ปริมาณยาทั้งหมด ไปอยู่ใน gut compartment (1) แล้วถูกดูดซึมโดยมีค่าคงที่ของอัตราการดูดซึมยาเป็น $k_a$ เข้าสู่กระแสเลือด หรือ central compartment (2) แล้วก็ถูกกำจัดออกโดยค่าคงตัวการกำจัดยาออกเป็น $k_{20}$ ตามรูปที่ 2

Compartment model สำหรับ extravascular dose — **รูปที่ 2** แบบจำลองสำหรับยาที่ให้นอกหลอดเลือด (กินเข้าไป) โดยที่ (a) คือแบบจำลองสำหรับหนึ่ง compartment และ (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า $K_a$ คือค่า absorption rate constant หรือค่าคงตัวอัตราการดูดซึมยาเข้าสู่ร่างกาย และ $K_{20}$ คือค่า elinination rate constant หรือค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

**รูปที่ 2** แบบจำลองสำหรับยาที่ให้นอกหลอดเลือด (กินเข้าไป) โดยที่ (a) คือแบบจำลองสำหรับหนึ่ง compartment และ (b) คือแบบจำลองสำหรับสอง compartment โดยที่ค่า $K_a$ คือค่า absorption rate constant หรือค่าคงตัวอัตราการดูดซึมยาเข้าสู่ร่างกาย และ $K_{20}$ คือค่า elinination rate constant หรือค่าคงตัวของอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย

One compartmental model แบบให้ยานอกกระแสเลือด (extra-vascular dose)

กรณีนี้ จะค่อนข้างแตกต่างกับกรณีของการให้ยาทางหลอดเลือดดำ คือ เราจะต้องเพิ่ม compartment ของหลอดอาหารเข้ามา (Gut) โดยที่สมการอนุพันธ์แสดงอัตราการไหลของยาที่ compartment ต่างๆ เป็นดังนี้

$\displaystyle \frac{\text{d}A_1}{\text{d}t} = - k_{a} \cdot A_1 \\ \frac{\text{d}A_2}{\text{d}t} = k_{a} \cdot A_1 - k_{20} \cdot A_2$

โดยที่ ที่ ณ เวลาเริ่มต้น ปริมาณของยาในแต่ละ compartment จะเป็นดังนี้

$\displaystyle A_1(0) = \text{Dose} \times F \\ A_2(0)=0$

ซึ่งสำหรับ compartment แรก ปริมาณยาจะเป็นปริมาณยาทั้งหมด คูณกับ bioavailability หรือ $F$

Two compartmental model แบบให้ยานอกกระแสเลือด (extra-vascular dose) ตามรูปที่ 2(b)

สำหรับกรณีที่เป็นสอง compartments นี่ ก็จะเป็นเหมือนกับ กรณีที่กินยาแบบ compartment เดียว ข้างต้น ส่วน ยาก็สามารถที่จะกระจายไปยัง compartment ข้างเคียงได้ เหมือนกับ ยาที่ให้ตามหลอดเลือดดำ โดยในที่นี้ เราก็ต้องนิยาม ค่า inter-compartment clearance หรือ $Q$ กับ ปริมาตรของ compartment ข้างเคียง หรือ $V_2$ เพิ่มเข้ามาด้วย ซึ่งจะได้สมการอนุพันธ์ เป็น

$\displaystyle \frac{\text{d}A_1}{\text{d}t} = -k_a \cdot A_1 \\ \frac{\text{d}A_2}{\text{d}t} = k_a \cdot A_1 + k_{32} \cdot A_3 - k_{23} \cdot A_2 - k_{20} \cdot A_2 \\ \frac{\text{d}A_3}{\text{d}t} = k_{23} \cdot A_2 - k_{32} \cdot A_3$

โดยที่ค่าปริมาณของยา ณ เวลาเิริ่มต้นจะบอกได้ตามสมการ

$\displaystyle A_1(0) = \text{Dose} \times F \\ A_2(0) = 0 \\ A_3(0) = 0$

ซึ่งสำหรับ compartment แรก ปริมาณยาจะเป็นปริมาณยาทั้งหมด คูณกับ bioavailability หรือ $F$ ส่วน compartment ถัดๆ มา ก็ถือว่าตอนเริ่มต้นไม่มียาอยู่เลย

ตัวอย่าง pharmacokinetic profile ของ one- และ two-compartment model ของการให้ยานอกหลอดเลือดดำ (ตัวอย่างนี้สมมติว่าเป็นยากินนะครับ)

สำหรับยากินที่มี pharmacokinetic profile เป็น one หรือ two compartment model เราจะสามารถที่จะแบ่งออกจากกันได้อย่างชัดเจนตามรูปที่ 3 และ 4 โดยที่ one compartment model เราจะเห็น elimination phase ที่ชัดเจน กล่าวคือ เราจะเห็น slope ของยาที่ถูกกำจัดออกจากร่างกาย เป็นค่าคงที่ (แต่อย่าลืมนะครับ ว่าเราต้องพลอตกราฟ แบบ semi-logarithmic นะครับ) ในขณะที่สำหรับ two-compartment model เราจะมองเห็นเป็น สอง slope คือ slope ช่วงที่เป็น distribution phase คือช่วงที่ยากำลังแพร่ออกไปยัง compartment ข้างเคียง และ elimination phase คือช่วงที่มีการกำจัดยาออกจากร่างกาย

ส่วนในกรณีของ ยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำโดยตรง เราก็จะไม่เห็น absorption phase แบบในสองกรณีนี้นะครับ

ทีนี้ สำหรับในหลายๆ กรณี pharmacokinetic profile ของยาก็ไม่ได้มีเพียงแค่ หนึ่ง หรือสอง compartment เท่านั้นสำหรับยาบางตัวเราอาจจะหาได้ถึงสาม compartments ด้วยกัน หรือยิ่งกว่านั้น ถ้าเราวิเคราะห์ยา ไปพร้อมๆ กับโมเลกุลลูกของยานั้น ก็จะทำให้เราได้โมเดลที่ซับซ้อนขึ้นไปอีก และจำนวนสมการ differential equation ก็ยิ่งมากขึ้นไปตามจำนวนของ compartment ที่เพิ่มเข้ามา

สำหรับ ระบบสมการเชิงอนุพันธ์ หรือ differential equation เหล่านี้ อาจจะต้องใช้ความรู้และความชำนาญทางคณิตศาสตร์ในขั้นสูงในการแก้ปัญหาเพื่อหา close form solution หรือเราอาจจะหาคำตอบให้สมการแบบนี้ โดยใช้วิธีหาเชิงตัวเลข (numerical solution) ก็ได้ ซึ่งเดี๋ยวผมจะอธิบายถึงวิธีการหาคำตอบของ differential equation แบบนี้ทั้งวิธีการหา close form solution และ วิธีเชิงตัวเลข ภายหลังนะครับ

/palang

อา.	จ.	อ.	พ.	พฤ.	ศ.	ส.
					1	2
3	4	5	6	7	8	9
10	11	12	13	14	15	16
17	18	19	20	21	22	23
24	25	26	27	28	29	30

Compartmental model

Published by Palang Chotsiri

1 thoughts on “Compartmental model”

ใส่ความเห็น ยกเลิกการตอบ

Share:

Published by Palang Chotsiri

1 thoughts on “Compartmental model”

ใส่ความเห็น ยกเลิกการตอบ